随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)已成为一种普遍存在的疾病，且目前尚无专门针对此疾病的特效药物。

非酒精性脂肪肝炎及治疗现状

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精、药物、病毒感染等其他明确的肝损伤因素外的原因所导致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床综合征，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与非酒精性脂肪性肝炎相关的纤维化、肝硬化和肝细胞癌[1]。

NAFLD 通常由代谢综合征引起，与肥胖和胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病和异常血脂症密切相关。

NAFLD 的具体发病机制目前医学界尚未完全阐述清楚，但可以明确的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病进展性的肝脏病理表征，非酒精性脂肪性肝炎会累及多系统组织，与糖尿病和代谢综合征相互影响。

不同原因的肝损害发展主要分为三个阶段：肝炎-肝硬化-肝癌

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病机制复杂，涉及多种细胞内、细胞间的交互作用以及复杂的分子信号通路。

目前医学上尚无确切的治疗手段，主要以控制脂质水平和调节生活方式为主，但这些手段都难以逆转非酒精性脂肪性肝炎进展以及肝纤维化，且尚无针对非酒精性脂肪性肝炎的药物获批上市。

因此针对NASH新靶点的探索和新药研发依赖于对NASH相关细胞以及分子生物学机制的深入理解和认知。

间充质干细胞因抗炎、调节免疫和代谢的作用被广泛研究，用间充质干细胞干预非酒精性脂肪性肝炎有着良好的前景。

2019年8月《肝胆胰外科杂志》上发表了一项关于《间充质干细胞治疗非酒精性脂肪性肝炎的机制及进展》，详细综述了间充质干细胞对于保护胰岛功能、调控糖脂代谢、抗纤维化及抗炎免疫调节等方面的具体作用机制[2]，表明了间充质干细胞用于干预非酒精性脂肪性肝炎具有良好的效果。

干细胞作用非酒精性脂肪性肝炎的机制

01 胰岛素增敏/胰岛功能：

胰岛素抵抗与肝脏脂质聚积之间存在密切关联。胰岛素对肝脏糖异生和脂肪从头合成起着重要作用。胰岛素通过抑制肝脏糖异生维持血糖平衡，胰岛素抵抗的发生则失去了这一作用，进一步促进胰腺分泌胰岛素以维持血糖水平。

MSC在NASH中可能通过保护胰岛功能和改善胰岛素敏感性而发挥调理作用(见图1)。

02 调控脂质代谢：

MSCs调节脂质代谢是其发挥保护肝功能的重要机制。动物实验表明，MSCs使用后肝脏脂质代谢的相关指标有所改善。

03 调控糖代谢：

既往大多数对MSCs用于脂肪肝的机制研究主要集中在胰岛素敏感性和脂质代谢，目前已有研究显示MSCs也参与调控葡萄糖代谢。

04 旁分泌作用：

目前研究普遍认为分泌可溶性因子是MSCs发挥效果的主要机制之一。

MSCs被证实可直接定向归巢至受损伤的肝脏组织，通过旁分泌效应，MSCs分泌的细胞因子(IL-6)在肝再生过程中可以上调抗凋亡因子(Bcl-2、Bcl-xL)的表达，抑制肝实质细胞凋亡。同时，MSCs能够分泌前列腺素E，促进肝细胞增殖。此外，MSCs分泌的细胞因子(VEGF、bFGF、HGF、EGF)对肝细胞有促进血管形成的作用，为受损组织提供营养支持，诱导局部肝前体细胞的增殖和分化并通过改变微环境来刺激血管生成和肝组织再生。

05 抗纤维化：

MSCs能缓解肝纤维化的作用主要与抑制肝星状细胞的增殖和活化有关。

06 抗炎和免疫调节：

炎症细胞在NAFLD进展至NASH甚至肝细胞性肝癌的过程中发挥着重要作用。MSCs能够迁移至损伤炎症部位，并通过直接接触、旁分泌物质、细胞因子以及 转移线粒体等方式来调节多种亚型免疫细胞的功能，从而减少氧化应激分子以及炎症因子的释放，由此来干预体内炎症反应[3]。

总结

综上所述，间充质干细胞在胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、肝纤维化以及炎症免疫等方面的调节作用为进一步研究干细胞用于改善非酒精性脂肪性肝炎提供了希望。ZZ